RADIOAKTIVES ARZNEIMITTEL

Gebrauchsinformation und Fachinformation zur Radium 224

Bezeichnung des Arzneimittels

Radiumchlorid [²²⁴Ra]

Zusammensetzung

1 ml Lösung enthält zum Kalibrierungszeitpunkt:

0,22 Nanogramm Radiumchlorid, entsprechend 1 MBq [²²⁴Ra] Radiumchlorid (trägerfrei)
11,4 mg Calciumchlorid

Darreichungsform und Inhalt

Injektionslösung zur intravenösen Injektion. 1 Durchstechflasche mit 1,1 ml Lösung.

Stoff oder Indikationsgruppe

Radionuklidtherapeutikum

Hersteller

Altmann Therapie GmbH & Co KG
Gesellensteig 15
D-38229 Salzgitter

Anwendungsgebiete

Symptomatische Therapie der Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) nach erfolgloser antiphlogistischer Therapie und bei röntgenologisch sowie szintigraphisch nachgewiesenen
Ossifikationsprozessen am Achsenskelett (Stadium 2 und 3 nach der klinisch-röntgenologischen Klassifizierung).

Gegenanzeigen

Absolute Kontraindikationen:

- Schwangerschaft und Laktation
- Kinder und Jugendliche (nicht abgeschlossenes Knochenwachstum)
- Erkrankungen des hämatopoetischen Systems
- frische Frakturen (Einschränkung der Kallusbildung).

Relative Kontraindikation:

- schwere Leberschäden
- Frauen unter 40 Jahre

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor und während der Therapie sind Kontrollen des Blutbildes erforderlich. Die Kontrollen sollten bei den ersten vier Injektionen wöchentlich vor der Applikation, danach alle zwei Wochen durchgeführt werden. Bei einem Abfall der neutrophilen Granulozyten um mehr als 30% vom Ausgangswert oder anderen deutlichen Veränderungen des Blutbildes dürfen keine weiteren Injektionen mehr erfolgen.

Wegen der langen Latenzzeit für die Entstehung hämatologischer Erkrankungen sollen regelmäßige Blutbildkontrollen über einen Zeitraum von 6 Jahren fortgeführt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Es besteht eine Wechselwirkung mit Calcium, Phosphaten und Phosphonaten. Eine medikamentöse Therapie mit diesen Substanzen ist einige Tage vor Therapie abzusetzen.

[²²⁴Ra] Radiumchlorid darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Komponenten gemischt oder zusammen appliziert werden.

Warnhinweise

Dieses Produkt enthält Radium-224. Die Verwendung ist aufgrund der gesetzlichen Bestimmungen und ergänzenden Richtlinien nur gestattet, wenn dem Verwender von der örtlich zuständigen Aufsichtsbehörde eine entsprechende Genehmigung zum Umgang mit radioaktiven Stoffen erteilt wurde. Die Bestimmungen für den Umgang mit radioaktivem Material sind einzuhalten.

Dosierungsanleitung und Art der Anwendung

Die Applikation erfolgt intravenös. In der Regel erfolgen in wöchentlichen Abständen 10 Injektionen mit jeweils 1 MBq [²²⁴Ra] Radiumchlorid. Dies entspricht einer kumulativen Gesamtaktivität von 10 MBq Radium-224. Eine Therapiewiederholung sollte nicht vor 10 Jahren nach Ersttherapie durchgeführt werden.

Überdosierung und andere Dosierungsfehler

Eine Überdosierung der Substanzmenge im pharmakologischen Sinn ist nicht zu erwarten.

Nebenwirkungen

Am ersten Tag nach Injektion kommt es häufig zu einer Schmerzverstärkung.

Das gelegentliche Auftreten einer Iridozyklitis während der Behandlung wird beschrieben. Es kann nicht differenziert werden, ob es sich um eine therapiebedingte Nebenwirkung handelt oder ob eine viszerale Manifestation der Grunderkrankung ursächlich ist.

Selten wird ein Effekt auf das hämatopoetische System mit Veränderungen des peripheren Blutbildes beobachtet. Selten wurden geringe Atypien im Sternalpunktat bei normalem peripheren Blutbild festgestellt.

Selten kann es zu Hypersensibilitätsreaktionen wie Urtikaria, Gesichtsrötung, Schüttelfrost, Fieber oder Übelkeit sowie in Einzelfällen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

In Einzelfällen werden Schädigungen des Leberparenchyms beobachtet, die in den meisten Fällen jedoch nur passager sind.

Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Strahlenschutz

Die Vorschriften des Strahlenschutzes sind bei der Entsorgung zu beachten.

Stand der Information

Mai 1997

Zusätzliche Informationen für Fachkreise

Verschreibungsstatus

Verschreibungspflichtig

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind.

Pharmakologische Eigenschaften

Radiumchlorid [²²⁴Ra] lagert sich als Calciumhomologon fast ausschließlich im Skelett sowie in frischen Gewebsverkalkungen ein. Die Anreicherung korreliert mit der Intensität des Calcium-stoffwechsels. Im Wachstumsalter kommt es zu einer Störung der enchondralen Ossifikation des wachsenden Knochens. Beim Erwachsenen konzentriert sich das Radionuklid im oberflächlichen Bereich des Knochens, also unter dem Endost und Periost, und in den Zonen des kompakten Knochens, die sich zur Zeit der Inkorporation im Umbau befinden. Die pharmakologische Wirkung beruht bei Patienten mit Spondylitis ankylosans auf einer Verlangsamung der einsetzenden Synostose durch die antiosteoblastische Wirkung der Alpha-Strahlung. Eine pharmakologische Wirkung des stabilen [²⁰⁸Pb] Blei ist bei der geringen Substanzmenge nicht zu erwarten.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Applikation ist Radiumchlorid [²²⁴Ra] im Blut überwiegend im Plasma nachweisbar. Bei der Pharmakokinetik von Radiumchlorid [²²⁴Ra] müssen von den nachfolgenden radioaktiven Zerfallsprodukten [²¹²Pb] Blei mit einer physikalischen von 10,6 Stunden und [²¹²Bi] Wismut mit einer physikalischen Halbwertzeit von 60,5 Minuten berücksichtigt werden. In Tierversuchen (Beagles) wurde festgestellt, daß durchschnittlich 48% der applizierten Aktivität im Skelett gebunden werden. Bei Kaninchen wird das im Knochen entstehende [²¹²Pb] Blei zum Teil wieder freigesetzt und an Erythrozyten sowie in Leber und Milz gebunden. Sondenmessungen sowie Aktivitätsbestimmungen im Blut und Urin bei Patienten weisen auf eine Übertragbarkeit dieser Ergebnisse hin.

Die Retention in den Weichteilen reduziert sich innerhalb von 7 Tagen nach Injektion auf 6% der applizierten Aktivität. Für [²¹²Bi] Wismut wird eine höhere Akkumulation in den Nieren beschrieben.

In den ersten 3 Tagen werden ca. 40% der inkorporierten Aktivität hauptsächlich mit den Faeces (95%) ausgeschieden. Die effektive Halbwertzeit von [²²⁴Ra] Radiumchlorid wird mit 1,8 - 2,3 Tagen angegeben.

Strahlenexposition

Die Gesamtstrahlenexposition des Skelettes eines Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg wird mit 0,054 Gy/MBq, also mit etwa 0,6 Gy, bei einer 10wöchigen Therapie angegeben.

Unter Berücksichtigung der Strahlenexposition auch durch die nachfolgenden Zerfallsprodukte und des Stoffwechsels werden für den Menschen (70 kg) folgende Werte angegeben (in Gy/MBq):

Knochenoberfläche 0,54, rotes Knochenmark 0,053, Brust 0,0026, Nieren 0,0028, Blasenwand 0,003, Lunge 0,0027, Leber 0,013, obere Dickdarmwand 0,016, untere Dickdarmwand 0,042.

Toxikologische Eigenschaften

Bezüglich der toxischen Wirkung des Radiumchlorids [²²⁴Ra] sind die chemische und die strahlungsbedingte Toxizität zu berücksichtigen. Akute chemisch-toxische Schäden sind bei der geringen Substanzmenge nicht zu erwarten. Für das stabile Endprodukt [²⁰⁸Pb] Blei wurden tierexperimentell bei Mäusen als niedrigste toxisch wirksame Dosis 20 mg pro kg Körpergewicht für intravenös injiziertes Bleichlorid ermittelt. Die gesamte applizierte Bleimenge einer üblichen zehnwöchigen Therapie liegt bei etwa 2 Nanogramm und damit um den Faktor von > 10⁹ niedriger.

In Tierversuchen (Hunde) wurde nachgewiesen, daß bei hohen Dosen wegen der a-Strahlung innere Blutungen (Hämorrhagien) ausgelöst werden können, denen eine starke Abnahme der Zahl der neutrophilen Granulozyten vorausgeht. Siehe Vorsichtsmaßnahmen.

An Kaninchen konnte festgestellt werden, daß Radiumchlorid [²²⁴Ra] die Plazenta passiert und sich in den Ossifikationszentren des Fetus anreichert.

Bei trächtigen Kaninchen kam es nach Radiumchlorid [²²⁴Ra]- Verabreichung zu Frühgeburten. Ein Abort erfolgte nicht.

Es ist davon auszugehen, daß Radiumchlorid [²²⁴Ra] in die Muttermilch übertritt. Untersuchungen liegen hierzu nicht vor.

In Tierversuchen mit wachsenden Kaninchen wurde über 10-16 Wochen wöchentlich eine Aktivität verabreicht, die 4,44 MBq Radiumchlorid [²²⁴Ra] wöchentlich bei einem Erwachsenen entsprechen würde. Gewicht und Längenwachstum waren bei den Tieren vermindert. Durch Calciumverarmung kam es zu Spontanfrakturen.

Zum Einfluß auf die Fertilität liegen keine systematischen Untersuchungen vor. Tierexperimentelle Untersuchungen bei jungen Kaninchen zeigten keine Verzögerung der Geschlechtsreife.

Es wurde auch keine Beeinträchtigung der Keimdrüsenfunktion festgestellt.

Ionisierende Strahlen können Krebs oder Erbgutveränderungen erzeugen.

Bei der Strahlendosis, die mit der therapeutischen Anwendung dieses radioaktiven Arzneimittels verbunden ist, wird das Risiko für die Entstehung eines Osteosarkoms mit 0 bis 0,3% angegeben.

Es wurde keine erhöhte Häufigkeit von Leukämie und Erbgutveränderungen festgestellt. In Tierversuchen (Hunde) wurde nachgewiesen, daß Mammakarzinome alters- und dosisabhängig durch a-Strahlung induziert werden. Das Risiko ist allerdings etwa 7mal geringer als das für die Entstehung eines Osteosarkoms. Bei Frauen unter 40 Jahren sollte dieser Befund bei der Nutzen/Risiko-Abwägung aber berücksichtigt werden.

Nach dem Stand der Wissenschaft sollte die Gesamtdosis von 10 MBq nicht überschritten und das empfohlene Intervall von 1 MBq/Woche streng eingehalten werden.