Publikationen zu Radium 224

Bechterew-Brief Nr. 81 - Radiumchlorid [²²⁴Ra] – Therapie nicht zu spät beginnen

Wie wir im Bechterew-Brief 81 berichtet haben, steht die Therapie mit Radiumchlorid [²²⁴Ra] seit Anfang diesen Jahres wieder zur Verfügung.

Die Erfahrung mit der Anwendung von Radiumchlorid aus über 300 publizierten Studien zeigt, dass die Therapie besonders im Krankheitsstadium II – III effizient ist. Dabei lag die Ansprechrate durchschnittlich über 90%. Radium gehört aufgrund seiner engen Verwandtschaft mit Calcium zu den knochensuchenden Substanzen, die fast ausschließlich im Skelett sowie in frischen Gewebsverkalkungen einlagert werden. Genau in diesen Zonen mit erhöhtem Calciumstoffwechsel findet beim Morbus Bechterew das krankhafte Geschehen statt. Unter der Einwirkung von Radiumchlorid [²²⁴Ra] werden die krankhaft gesteigerte Knochenneubildung sowie die örtliche Entzündungsaktivität gehemmt. In den meisten Fällen bewirkt dies eine über Jahre anhaltende Schmerzlinderung bis hin zur Beschwerdefreiheit. In vielen Fällen kann die Beweglichkeit der Wirbelsäule erhalten und der krankhafte Verknöcherungsprozeß aufgehalten werden.

Die Entscheidung für einen Einsatz von Radiumchlorid [²²⁴Ra] trifft ein Rheumatologe. Anschließend wird das Arzneimittel von einem Nuklearmediziner in die Armvene gespritzt. Die Spritze wird zehn Wochen hintereinander entweder an einem Donnerstag oder an einem Freitag gegeben. Nach zehn Wochen ist die Therapie abgeschlossen. Die Kosten für Radiumchlorid [²²⁴Ra] betragen 8.250 DM (825 DM pro Injektion). Für die Kostenerstattung muss bei der jeweiligen Krankenkasse ein Antrag gestellt werden. Dieser Antrag wird meist vom behandelnden Rheumatologen (in einigen Fällen auch von einem Nuklearmediziner) unterschrieben. Nach der Bestätigung der Kostenübernahme durch die Krankenkasse kann der Nuklearmediziner mit der Therapie beginnen.     

Bitte wenden Sie sich an unsere Geschäftsstelle, falls Sie sich für die Therapie mit Radiumchlorid [²²⁴Ra] interessieren. Wir senden Ihnen gerne ein Formulare für den Kostenübernahmeantrag zu und informieren Sie, welche nuklearmedizinischen Zentren im Besitz einer Umgangsgenehmigung für Radiumchlorid [²²⁴Ra] sind.
 
Da wir gerne herausfinden möchten, wie viele unserer Mitglieder bereits mit der Radium-Therapie behandelt wurden, würden wir uns freuen, wenn Sie uns einen kurzen Bericht über Ihre Erfahrungen zusenden würden.

Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie zur Therapie der anylosierenden Spondylitis (AS) mit Radiumchlorid (²²⁴SpondylAT^®)

Kommission Pharmakotherapie   

Einleitung

Die ankylosierende Spondylitis (AS = Morbus Bechterew) führt bei einem großen Teil der Patienten zu anhaltenden starken Schmerzen, Behinderung, Einbuße an Lebensqualität und verursacht hohe volkswirtschaftliche Kosten. Die therapeutischen Möglichkeiten beschränken sich derzeit im Wesentlichen auf Physiotherapie. Ein Basistherapeutikum ist in Deutschland für diese Indikation nicht zugelassen. Seit den 50er Jahren wurde (²²⁴Ra) Radiumchlorid als Thorium X zur Behandlung der Spondylitis ankylosans eingesetzt. Neuerdings steht das Radiumchlorid wieder zur Verfügung. Es wurde am 23. Oktober 2000 durch das Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) unter dem Namen ²²⁴SpondylAT^® neu zugelassen

Dosierung und Strahlenexposition

[²²⁴RA] Radiumchlorid ist ein Alpha-Strahler mit sehr geringer Eindringtiefe ins Gewebe und kurzer Halbwertszeit. In dem heute von der Fa. Altmann zur Verfügung gestellten Präparat gibt es kaum Verunreinigungen durch (²²⁸Th). Bei der empfohlenen Anwendung von 10 x 1 MBq ergibt sich für (²²⁴Ra) Radiumchlorid an der Knochenoberfläche eine Äquivalentdosis von 96 Sv, was zu Knochenoberflächen- und Organdosen von 5 Gy und einer Knochenmarksbelastung mit einer Äquivalentdosis von 9 Sv führt (12). Nach Reiners ist die mögliche Belastung mit maximal 100 Bq (²²⁸Th) bei 10 Injektionen (²²⁴Ra) Radiumchlorid strahlenhygienisch unbedenklich (12).

Pharmakologie

[²²⁴RA] Radiumchlorid ist einer der biokinetisch gut untersuchten radioaktiven Stoffe. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit 1,8 - 2,3 Tage (7). Beim Erwachsenen werden 22 % der initiiierten Aktivität mit dem Stuhl und 0,6 % mit dem Urin ausgeschieden (5). 24 Stunden nach der Injektion finden sich etwa 20 %, nach 10 Tagen noch 10 %, nach 100 Tagen noch 5 % im Knochen, im Weichgewebe jeweils ca. 1/5 dieser Dosis (5). Die Anreicherung in der Leber ist im Tierversuch mit ca. 5 % gering (10). Während des Wachstums wird vermehrt 244Ra im Knochen eingelagert. Es passiert die Plazentaschranke und kann sich im fetalen Knochen anreichern. Auch die Kallusbildung wird durch (²⁴⁴Ra) Radiumchlorid behindert (4). Radium behindert (4). Radiumchlorid ist demgemäß in der Schwangerschaft sowie im Kindes- und Jungenalter sowie vor der Ausheilung eines Knochenbruchs streng kontraindiziert (5, 12).

Wirkungsmechanismus

[²²⁴RA] Radiumchlorid reichert sich in Skelettabschnitten mit gesteigerter Knochenbildung vermehrt an (5). Die Anreicherung korreliert mit der Aktivität des Knochenstoffwechsels (13). Es wird vermutet, dass die antiphlogistische und analgetische Wirksamkeit bei der SpA durch Anreicherung im Entzündungsgebiet der SpA zustande kommt. Eine möglicherweise dadurch bewirkte Hemmung der Osteoblasten würde zu einer Verzögerung der Syndesmophytenbildung beitragen.

Wirksamkeit

In den letzten Jahrzehnten wurden zahlreiche Studien mit ca. 2700 Patienten publiziert, die die Wirksamkeit der Therapie mit (²²⁴Ra) Radiumchlorid bei etwa 75 % der behandelten Patienten nahelegen (1,6,9). Eine Auflistung der relevanten Veröffentlichungen findet sich in der Übersicht von Braun et al. (2).
Diese Studien entsprechen nicht den aktuellen Anforderungen an einen Wirksamkeitsnachweis, da die inzwischen eingeführten standardisierten bzw. validierten Messmethoden naturgemäß nicht eingesetzt wurden, da ferner nur bei einem kleinen Teil relevante Kontrollgruppen verwendet wurden und eine Verblindung nicht stattfand. die Vielzahl positiver Berichte macht jedoch eine Wirksamkeit sehr wahrscheinlich (9).
Offen sind die Fragen, welche Patienten am meisten und in welcher Hinsicht profitieren und ob es eine relevante Beeinflussung der Ankylosierungstendenz und eine Verzögerung der Behinderung gibt, was durch einige Untersuchungen nahegelegt wird. Anlässlich der Wiedereinführung der Radiumchlorid-Behandlung hat die Strahlenschutzkommission 1998 bei einer Abschätzung des Nutzen/Riskio-Verhältinisses das Arzneimitel als wirksam und nebenwirkungsarm bewertet (15).

Nebenwirkungen

Kurzzeitverträglichkeit

In den ersten Tagen nach der Injektion kann es zu Schmerzverstärkung kommen. Kurzfristige Blutveränderungen mit Leukopenien wurden berichtet. In einer älteren Studie wurden aber keine vermehrten Zellatypien im Knochenmark gefunden (8). 

Langzeitverträglichkeit

Tierexperimentell fand sich dosisabhängig eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen, nicht jedoch unterhalb einer Knochenoberflächendosis von 9 Gy. Dies wird bei der heutigen Dosierung nicht erreicht. Die Gesellschaft für Strahlenforschung (GSF, Neuherberg bei München) hat in den letzten Jahren eine intensive Analyse der Nebenwirkungen von ²²⁴Ra vorgenommen. Dabei wurden seit Jahren zwei Patientengruppen verfolgt und nachuntersucht. Ergebnisse aktueller Nachuntersuchungen wurden 1999/2000 veröffentlicht.

In der 1. GSFStudie (14) wurde über 899 Patienten berichtet, die zum Zeitpunkt der Behandlung überwiegend jünger als 21 Jahre waren und die von 1945 - 1964 überhöhte Dosen dieses Isotops erhalten hatten. Bei 56 Patienten (6,2 %) traten maligne Knochentumoren auf. Die Patienten waren allerdings mit dem unreinen Peteosthor behandelt worden. Die geringste Dosis, die zu einem Knochentumor führte, betrug in dieser Studie 408 µCi, eine gegenüber dem ²²⁴SpondylAT^® um 46 % höhere Dosis.
Eine zweite Studie (11, 16, 17) beobachtete 1577 Patienten, die von 1948 - 1975 nach dem Niedrigdosis-Schema mit 10 x 1 MBq ²²⁴Ra behandelt wurden. Diese Studie umfasste auch eine Kontrollgruppe von AS-Patienten, die keine Radium-Therapie erhalten hatten. Bis Ende 1998 waren weniger AS-Patienten in der ²²⁴Ra-Behandlungsgruppe als in der Kontrollgruppe verstroben (44,1 % vs. 57,1 %). Die Autoren sprechen von einer annähernd gleichen Altersverteilung, die Altersmittelwerte sind jedoch nicht angegeben. Die Anzahl der Gesamttumorerkrankungen war unter (²²⁴Ra) Radiumchlorid mit 9,4 % gegenüber 11 % in der Kontrollgruppe nicht erhöht. Osteosarkome wurden nicht beobachtet. Diese Unterschiede erreichen statistisch nicht das Signifikanzniveau. Damit scheint das relative Risiko für Leukämien und Knochentumoren allenfalls sehr gering erhöht.
In einer im Auftrag des BGA durchgeführten Literatur-Recherche zur Nebenwirkungshäufigkeit nach Behandlung mit (²²⁴Ra) Radiumchlorid (1969-83/n = 7064) fand sich eine mit 0,1 % insgesamt nicht erhöhte Mortalitätsrate (3). Insgesamt ist das Langzeitrisiko damit als gering zu betrachten. 

Voraussetzungen für die Therapie mit [²²⁴Ra] Radiumchlorid

Mit [²²⁴Ra] Radiumchlorid sollten nur Patienten mir einer diagnostisch gesicherten, deutlich aktiven und auf konventionelle Therapie nicht ausreichend ansprechenden Erkrankung behandelt werden (siehe auch Braun et al. (2).
Im Einzelnen sind die Voraussetzungen für die Therapie wie folgt:

1. Gesicherte Diagnose einer AS nach den New York-Kriterien 1984

2. Schwere Verlausformen der AS mit radiologisch gesicherter Sakroiliitis UND Wirbelsäulenbeteiligung in Form von Spondylitis, Spondylodiscitis und/oder Syndesmophyten

3. Trotz konventioneller Therapie aktiver und progredienter Verlauf der AS. Dazu gehört eine Schmerzintensität von mindestens 4 auf einer von 0 - 10 skalierten VAS über mindestens 3 Monate und/oder ein mindestens 3 Monate erhötes CRP (>=10mg/l).

4. Aufklärung der Patienten über ein möglicherweise bestehendes Risiko.

Eine klinisch im Vordergrund stehende periphere Gelenkbeteiligung stellt nach dem heutigen Wissensstand keine Indikation für eine Radiumchlorid-Therapie dar. 

Kontraindikationen und Abbruchgründe

1. Schwangerschaft und Stillzeit

2. Kindes- und Jugendalter bzw. nicht abgeschlossenes Knochenwachstum 

3. frische Frakturen 

4. Erkrankungen des hämatopoetischen Systems

5. schwere Lebererkrankungen 

6. akute Infekte 

7. andere Knochenmarks-wirksame Behandlungen

Nur in Ausnahmefällen darf Radiumchlorid bei Frauen im gebärfähigen Alter und bei Erkrankungen mit erhöhter Infektanfälligkeit (z. B. chronisch-obstruktive Lungenerkrankung) angewendet werden.

Indikationsstellung

Die Neuzulassung des Radiumchlorids erfolgte mit zwei Auflagen:

1. alle behandelten Patienten sollen über mindestens 10 Jahre zur Erfassung von Langzeitschäden dokumentiert werden. Die Indikation zur Therapie wird durch einen in der Langzeitbehandlung und Überwachung sowie der Erfolgsbeurteilung bei chronisch entzündlich-rheumatischen Erkrankungen erfahrenen Arzt gestellt. Dies ist in der Regel der Rheumatologe. Die Therapie und die kurzfristige Überwachung möglicher Therapienebenwirkungen erfolgt durch den Nuklearmediziner. Möglichst alle Patienten sollten in die prospektive Langzeitbeobachtungsstudie eingebracht und auf den entsprechenden von der Firma zur Verfügung gestellten Bögen dokumentiert werden.

2. Innerhalb von 5 Jahren soll eine kontrollierte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie nach aktuellen Prüfkriterien mit definierten Outcome-Parametern durchgeführt und der Behörde vorgelegt werden.

Kontrolluntersuchungen

Nach einer Empfehlung von Reiners sollte vor jeder Radiumchlorid-Injektion das Blutbild kontrolliert werden und die Therapie bei Leukozytenzahlen < 3000/µl, Thrombozyten < 100 000/µl und Hb-Werten < 10 g/dl unterbrochen bzw. abgebrochen werden.

Zusammenfassung

Radiumchlorid ist ein intravenös zu verabreichender α-Strahler, der sich in Entzündungsgebieten im Knochen anreichert. Radiumchlorid ist für die Behandlung der schweren aktiven ankylosierenden Spondylitis mit Wirbelsäulenbeteiligung seit Oktober 2000 in Deutschland zugelassen. Eine Vielzahl historischer Daten spricht für eine subjektive Wirksamkeit der Substanz auf Sondylitis-assoziierte Schmerzen bei der ankylosierenden Spondylitis. Möglicherweise wird auch die Progression der Verknöcherung behindert. Zur Erhöhung der Sicherheit der Patienten und der Bestätigung der Wirksamkeit ist eine Dokumentation des Verlaufs der behandelten Patienten essentiell. Die Kommission Pharmakotherpie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie ruft alle Rheumatologen, die eine solche Therapie gemeinsam mit den kooperierenden Nuklearmedizinern durchführen, auf, die Daten im Rahmen einer Anwendungsbeobachtung zu dokumentieren und der Firma Altmann gegen eine Aufwandentschädigung zur Verfügung zu stellen.

Literatur

1. BGA Monographie (1992) Ra-224 Radiumchlorid. BuAnz Nr. 219 vom 21.11.1992, Jg 44: 8827
2. Braun J et al (2001) Therapie der ankylosierenden Spondylitis (AS) mit Radiumchlorid (^224SpondylAT^®) - Einschätzung der Datenlage zu Sicherheit und Wirksmkeit. Z Rheumatol 2001 - in Vorbereitung
3. Glöbel B (1985) Ra-224 zur internen Strahlentherapie der Sondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) - eine Alternative zur Chemotherapie? NUC Compact 16:272 – 277
4. Günzel I, Müller WA (1973) Bone mineral metabolism in mice after fracture of tibiac, double labelling with ⁴⁷Ca und 2²⁴Ra. Biophysik 10: 267 – 272
5. International Commission on Radiological Protection (ICRP) (1993) Publikation Nr. 67
6. Janssen D (2000) Klinisches Gutachten zu (²²⁴Ra) Radiumchlorid ²²⁴SpondylAT vom 27.2.2000. Weisendorf
7. Klemm C, Michel K, Rose E, Meringdal J (1970) Speicherung und Ausscheidung von Radium-224 (Thorium-X) während der Behandlung der ankylosierenden Spondylitis. Z Rheumaforschung 29: 234 – 240
8. Kutz G (1963) Zur Frage von Spätschäden nach der Behandlung mit Th-X. Z Orthop 97: 474
9. Lemmel E (2000) Medizinisches Sachverständigen-Gutachten zum Zulassungsantrag (²²⁴Ra) Radiumchlorid zur Behandlung der ankylosierenden Spondylitis vom 28.2.2000. Max Grundig Klinik, Bühl
10. Lloyd RD, Mays CW, Taylor GN, Atherton DR, Bruenger FW, Jones CW (1982) Radium-224 Retention, Distribution, and Dosimetry in Beagles. Rad Res 92: 280 – 295
11. Nekolla EA, Kreisheimer M, Kellerer AM, Kuse-Isingschulte M, Gössner W, losing spondylitis patients treated with ²²⁴Ra. Radiation Research 153: 93 – 103
12. Reiners C (2000) Gutachterliche Stellungnahme zu (²²⁴Ra) Radiumchlorid: Pharmakokinetik/Strahlenexposition von 14.2.2000. Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universität Würzburg
13. Salmon PL, Onischuk YN, Bondarenko OA, Lanyon LE (1999) Alpha-Particle Doses to Cells of the Bone Remodeling Cycle from Alpha-Particle-Emitting Bone-Seekers: Indications of an Antiresorptive Effect of Actinides. Rad Res 152: S43 - S47
14. Spiess H (1995) The Ra-224 study: past, presence and future. In: van Kaick G, Karaoglu A, Kellerer AM (eds) Health effects of internally deposited radionuclides: emphasis on radium and thorium. Proceedings of an International Seminar held in Heidelberg, Germany 18 - 21 April 1994. World Scientific, Singapore, pp 157 – 159
15. Strahlenschutzkommission (1998) Therapie mit Ra-224-Radiumchlorid. Stellungnahme der Strahlenschutzkommission, verabschiedet in der 152. Sitzung am 23.4.1998
16. Wick RR, Chmelevsky D, Gössner W (1995) Current status of the follow up of Radium-224 treated ankylosing spondylitis patients. In: van Kaick G, Karaoglu A, Kellerer AM (eds) Health effects of internally deposited radionuclides: emphasis on radium and thorium. Proceedings fo an International Seminar held in Heidelberg, Germany 18 - 21 April 1994. World Scientific, Singapore, pp 165 – 169
17. Wick RR, Nekolla EA, Gössner W, Kellerer AM (1999) Late effects in ankylosing spondylitis patients treated with ²²⁴Ra. Radiation Research 152: S8 - S11

Monographie: [²²⁴Ra] Radiumchlorid

Wirksame Bestandteile

[²²⁴Ra] Radiumchlorid                     ASK-Nr. 19621

Physikalische Eigenschaften

[²²⁴Ra] Radium ist ein Zerfallsprodukt von [²³²Th] Thorium. Es hat eine physikalische Halbwertszeit von 3,64 Tagen und zerfällt unter Emission von Alphateilchen über mehrere Zwischenstufen ([²²⁰Rn] Radon, [²¹⁶Po] Polonium, [²¹²Pb] Blei, [²¹²Bi] Wismut, [²¹²Po] Polonium, [²⁰⁶Tl] Thallium) mit Aussendung von weiteren Alphateilchen sowie Beta- und Gammastrahlung zu stabilem [²⁰⁶Pb] Blei. Von den Folgeprodukten hat der Beta- und Gammastrahler [²¹²Pb] Blei mit 10,6 Stunden die längste Halbwertszeit. Die mittleren Reichweiten im Gewebe betragen für die Alphateilchen 50µm und für die Betastrahlung 8 mm.

Pharmakologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Toxikologie

[²²⁴Ra] Radiumchlorid lagert sich als Kalziumhomologon fast ausschließlich im Skelett sowie in frischen Gewebsverkalkungen ein. Die Anreicherung korreliert mit der Intensität des Kalziumstoffwechsels. Im Wachstumsalter kommt es zu einer Störung der enchondralen Ossifikation des wachsenden Knochens. Beim Erwachsenen konzentriert sich das Radionuklid im oberflächlichen Bereich des Knochens, also unter dem Endost und Periost und in den Zonen des kompakten Knochens, die sich zur Zeit der Inkorporation im Umbau befinden. Die pharmakologische Wirkung beruht bei Patienten mit Spondylitis ankylosans auf einer Verlangsamung der einsetzenden Synostose durch die antiosteoblastische Wirkung der Alpha-Strahlung. Eine pharmakologische Wirkung des stabilen [²⁰⁶Pb] Blei ist bei der geringen Substanzmenge nicht zu erwarten.

Nach intravenöser Applikation ist [²²⁴Ra] Radiumchlorid im Blut überwiegend im Plasma nachweisbar. Bei der Pharmakokinetik von [²²⁴Ra] Radiumchlorid müssen von den nachfolgenden radioaktiven Zerfallsprodukten [²¹²Pb] Blei mit einer physikalischen Halbwertszeit von 10,6 Stunden und [²¹²Bi] Wismut mit einer physikalischen Halbwertszeit von 60,5 Minuten berücksichtigt werden. In Tierversuchen (Beagles) wurde festgestellt, daß durchschnittlich 48% der applizierten Aktivität im Skelett gebunden werden. Bei Kaninchen wird das im Knochen entstehende [²¹²Pb] Blei zum Teil wieder freigesetzt und an Erythrozyten sowie in Leber und Milz gebunden. Sondenmessungen sowie Aktivitätsbestimmungen im Blut und Urin bei Patienten weisen auf eine Übertragbarkeit dieser Ergebnisse hin.

Die Retention in den Weichteilen reduziert sich innerhalb von 7 Tagen nach Injektion auf 6% der applizierten Aktivität. Für [²¹²Bi] Wismut wird eine höhere Akkumulation in den Nieren beschrieben. In den ersten 3 Tagen werden ca. 40% der inkorporierten Aktivität hauptsächlich mit den Faeces (95%) ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit von [²²⁴Ra] Radiumchlorid wird mit 1,8 - 2,3 Tagen angegeben.

Bezüglich der toxischen Wirkung des [²²⁴Ra]
Radiumchlorids sind die chemische und die strahlungsbedingte Toxität zu berücksichtigen. Akute chemisch-toxische Schäden sind bei der geringen Substanzmenge nicht zu erwarten. Für das stabile Endprodukt [²⁰⁶Pb] Blei wurden tierexperimentell bei Mäusen als niedrigste toxisch wirksamste Dosis 20 mg pro kg Körpergewicht für intravenös injiziertes Bleichlorid ermittelt. Die gesamte applizierte Bleimenge einer üblichen zehnwöchigen Therapie liegt bei etwa 2 ng und damit um den Faktor von > 10⁹ niedriger.

An Kaninchen konnte festgestellt werden, daß [²²⁴Ra] Radiumchlorid die Plazenta passiert und sich in den Ossifikationszentren des Fetus anreichert.

Bei trächtigen Kaninchen kam es nach [²²⁴Ra] Radiumchlorid-Verabreichung zu Frühgeburten. Ein Abort erfolgte nicht.

Es ist davon auszugehen, daß [²²⁴Ra] Radiumchlorid in die Muttermilch übertritt. Untersuchungen liegen hierzu nicht vor.

In Tierversuchen mit wachsenden Kaninchen wurde über 10 - 16 Wochen wöchentlich eine Aktivität verabreicht, die 4,44 MBq [²²⁴Ra] Radiumchlorid wöchentlich bei einem Erwachsenen entsprechen würde. Gewicht und Längenwachstum waren bei den Tieren vermindert. Durch Kalziumverarmung kam es zu Spontanfrakturen.

Zum Einfluß auf die Fertilität liegen keine systematischen Untersuchungen vor. Tierexperimentelle Untersuchungen bei jungen Kaninchen zeigten keine Verzögerung der Geschlechtsreife. Es wurde auch keine Beeinträchtigung der Keimdrüsenfunktion festgestellt.

Ionisierende Strahlen können Krebs oder Erbgutveränderungen erzeugen.

Bei der Strahlendosis, die mit der therapeutischen Anwendung dieses radioaktiven Arzneimittels verbunden ist, wird das Risiko für die Entstehung eines Osteosarkoms mit 0 bis 0,6% angegeben. Es wurde keine erhöhte Häufigkeit von Leukämie und Erbgutveränderungen festgestellt.

In Abhängigkeit von dem beabsichtigten therapeutischen Nutzen sollte die applizierte Aktivitätsmenge und die Zahl der Anwendungen so niedrig sein, wie es mit dem Stand der Wissenschaft vereinbar ist.

Klinische Angaben

1.    Anwendungsgebiete

Symptomatische Therapie der Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) nach erfolgloser antiphlogistischer Therapie und bei röntgenologisch sowie szintigraphisch nachgewiesenen Ossifika-tionsprozessen am Achsenskelett (Stadium 2 und 3 nach der klinisch-röntgenologischen Klassifizierung).

2.    Gegenanzeigen

Absolute Kontraindikationen:

-      Schwangerschaft und Laktation

-      Kinder und Jugendliche (nicht abgeschlossenes Knochenwachstum)

-      Erkrankungen des hämatopoetischen Systems

-      frische Frakturen (Einschränkung der Kallusbildung)

 Relative Kontraindikation:

-      schwere Leberschäden

3.    Nebenwirkungen

Am ersten Tag nach Injektion kommt es häufig zu einer Schmerzverstärkung.

Das gelegentliche Auftreten einer Iridozyklitis während der Behandlung wird beschrieben. Es kann nicht differenziert werden, ob es sich um eine therapiebedingte Nebenwirkung handelt oder ob eine viszerale Manifestation der Grunderkrankung ursächlich ist.

Selten wird ein Effekt auf das hämatopoetische System mit Veränderungen des peripheren Blutbildes beobachtet. Selten wurden geringe Atypien im Sternalpunktat bei normalem peripheren Blutbild festgestellt.

Selten kann es zu Hypersensibilitätsreaktionen wie Urtikaria, Gesichtsrötung, Schüttelfrost, Fieber oder Übelkeit sowie in Einzelfällen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen. Ebenfalls in Einzelfällen werden Schädigungen des Leberparenchyms beobachtet, die in den meisten Fällen jedoch nur passager sind.

Einzelne Todesfälle durch Myelopathien nach [²²⁴Ra] Radiumchlorid-Therapie sind beschrieben.

4.    Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch

Vor und während der Therapie sind Kontrollen des Blutbildes erforderlich. Bei Veränderungen des Blutbildes dürfen keine weiteren Injektionen mehr erfolgen.

Wegen der langen Latenzzeit für die Entstehung hämatologischer Erkrankungen sollen regelmäßige Blutbildkontrollen über einen Zeitraum von 6 Jahren fortgeführt werden.

5.    Verwendung bei Schwangerschaft und Laktation

[²²⁴Ra] Radiumchlorid darf während der Schwangerschaft und der Laktation nicht angewendet werden.

6.    Medikamentöse und sonstige
Wechselwirkungen

Es besteht eine Wechselwirkung mit Kalzium, Phosphaten und Phosphonaten. Eine medikamentöse Therapie mit diesen Substanzen ist einige Tage vor Therapie abzusetzen.

7.    Dosierung und Art der Anwendung

Die Applikation erfolgt intravenös. In der Regel erfolgen in wöchentlichen Abständen 10 Injektionen mit jeweils 1 MBq. Die kumulative Gesamtaktivität beträgt also 10 MBq. Eine Therapiewiederholung sollte nicht vor 10 Jahren nach Ersttherapie durchgeführt werden.

Strahlenexposition

Die Gesamtstrahlenexposition des Skelettes eines Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg wird mit 0,054 Gy/MBq, also mit etwa 0,6 Gy, bei einer 10wöchigen Therapie angegeben.

Unter Berücksichtigung der Strahlenexposition auch durch die nachfolgenden Zerfallsprodukte errechnen sich im Tiermodell (Beagle) bei einer Aktivität von 37 kBq/kg Körpergewicht folgende Strahlenexpositionen: 0,40 Gy für das Skelett, 0,13 Gy für die Nieren, 0,08 Gy für die Leber und 0,008 Gy für Testes und Ovarien.

8.    Überdosierung

Eine Überdosierung der Substanzmenge im pharmakologischen Sinn ist nicht zu erwarten.

9.    Besondere Warnungen

[²²⁴Ra] Radiumchlorid darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Komponenten gemischt oder zusammen appliziert werden.

10. Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen

Nach Anwendung des radioaktiven Arzneimittels sind keine Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen zu erwarten.

Aus: Bundesanzeiger Nr. 219 vom 21.11.1992, Seite 8827 (Jg 44) Der folgende Text ist die wortgetreue Abschrift der Monographie im Bundesanzeiger. Lediglich die Schrifttype wurde verändert. Eine Kopie des Originales stellen wir Ihnen gerne zur Verfügung.

Weitere Publikationen

• Literatur Glöbel (PDF)
• Literatur Koch (PDF)
• Literatur Jahn (PDF)